Уколоться и забыться. Сколько миру осталось ждать массовой вакцинации и поможет ли она?

Для сдерживания пандемии нужно 60-70% людей с иммунитетом против коронавируса, а сейчас, похоже, иммунны процентов 20-25 в лучшем случае. По прогнозу к середине 2021 года в развитых странах станет возможна вакцинация широких слоев населения, и к концу 2021-го может сформироваться вожделенный популяционный иммунитет. В развивающихся странах в силу меньшей доступности вакцин этот процесс может растянуться до конца 2022 года.

Вот что может помешать достижению коллективного иммунитета:

• реальная эффективность и безопасность вакцин;
• возможность произвести в широких масштабах нужное количество доз;
• готовность населения вакцинироваться.
  

Участники гонки

По последним данным, эффективность мРНК-вакцины, разработанной Pfizer/BioNTech, составляет 95%, то есть по данным исследования на 44 000 пациентов в группе плацебо заболело 162 человека, а в группе вакцины – всего 8. При этом, по сообщению компании, у пожилых эффективность составила 94,5% - впечатляющие данные, учитывая, что иммунный ответ на вакцины с возрастом вообще-то падает. Вакцина Pfizer стала первой зарегистрированной в мире мРНК вакциной: 2 декабря Великобритания выдала продукту разрешение на экстренное использование, а 9 декабря FDA опубликовало подробные данные для оценки независимыми экспертами, так что регистрация в США не за горами. Пожалуй, основной недостаток вакцины – необходимость хранения при -70°С, но компания вложилась в специальные контейнеры для перевозки и забронировала чартерные рейсы.

Часто приходится слышать ошибочное мнение, что если эффективность вакцины 95%, то это значит, что из 100 привитых у 95 выработался иммунитет. Это неверная интерпретация – эффективность, определенная по выработке антител, называется иммунологической, ее не следует путать с эпидемиологической. Именно об иммунологической эффективности в 97%, например, сообщает компания SinoVac. Настоящая (эпидемиологическая) эффективность в клиническом исследовании рассчитывается по формуле 1-(процент заболевших в группе вакцины)/(процент заболевших в группе плацебо). Насколько точно этот уровень защиты можно экстраполировать на широкие слои населения – большой вопрос, и по-хорошему после регистрации нужно уточнять этот показатель в последующих исследованиях. Что касается иммунитета, то пока тоже не совсем ясно, как его мерить и какие именно его показатели свидетельствуют о потенциальной защите от инфекции.

Великобритания должна получить несколько миллионов доз вакцины до конца года, а всего забронировано 40 млн доз. В Соединенном Королевстве разработан порядок вакцинации граждан: первыми вакцину получат обитатели и сотрудники домов престарелых, затем лица старше 80, работники здравоохранения и социальных служб, потом – остальные возрастные группы начиная с 75 лет и со ступенчатым понижением.

Ближайший конкурент Pfizer, компания Moderna, доложила о 94,1% эффективности своей мРНК-вакцины. Также 3 декабря Moderna опубликовала данные трехмесячного наблюдения за 34 пациентами и обнаружила, что титр связывающихся и нейтрализующих антител снижается незначительно. Пока рано говорить, что это свидетельствует о длительной протекции, но это обнадеживающие первые данные.

У компании AstraZeneca (производит вакцину на основе аденовируса шимпанзе) произошла довольно странная история: были опубликованы промежуточные результаты двух исследований, в одном эффективность оказалась 62%, а в другом – 90%. Во второй группе добровольцы получали половинную дозу вакцины, причем компания утверждает, что это вышло в результате ошибки исследователей из Оксфордского университета, но они решили продолжать исследование. Есть сомнения, что по таким данным вакцина может быть одобрена в США: возможно, потребуется дополнительное исследование. Однако у AstraZeneca есть важное преимущество перед конкурентами: ее вакцина хранится при 2-8°С не менее 6 месяцев.

Вакцина Спутник V (на основе аденовирусов человека), по сообщению исследователей, показала предварительную эффективность более 95%. После первой инъекции из 14 тысяч добровольцев, получивших вакцину, восемь заразились коронавирусом, а из 4700 получивших плацебо заразился 31 человек, что дает эффективность 91,4%. В отличие от вакцин Moderna и Pfizer, ее (как и вакцину AstraZeneca) вряд ли будет иметь смысл вводить повторно, если возникнет такая необходимость: при первом введении выработаются антитела против аденовируса, и повторное введение ничего не даст. Хранится вакцина при -20°С, а ее лиофилизованная форма (в виде порошка) – при 2-8°С. Правда, производить пока будут жидкую форму - порошковую сделать сложнее.

Несмотря на то, что вакцина Moderna очень похожа на продукт Pfizer, она может храниться при -20°С до 6 месяцев, при 2-8°С до 30 суток, а при комнатной температуре – 12 часов. Pfizer объясняет эту разницу тем, что они не успели доделать исследования стабильности и в январе-феврале 2021 года могут выпустить продукт, который не надо будет хранить при -70°С.

Эффективность и безопасность вакцин

Для специалистов стала сюрпризом высокая эффективность мРНК вакцин: редко когда такие выдающиеся результаты получаются сразу в третьей фазе с новой технологией. Однако раздаются и голоса скептиков. Во-первых, данные пока опубликованы только в виде пресс-релизов и документа FDA, научных публикаций придется подождать. Правда, факт одобрения вакцины Pfizer в Великобритании говорит о том, что английский регулятор счел соотношение пользы и риска достаточным для массовой вакцинации. Однако пока нам неизвестно ни насколько вакцины повлияют на смертность от COVID-19, ни насколько они эффективны в предотвращении инфекции. Дело в том, что вакцина может защищать от симптоматического течения болезни, которое и определяли в ходе клинических исследований, но не от бессимптомного носительства. В таком случае для привитых она будет всё равно полезна, но не сможет снизить распространение пандемии. На этот вопрос сможет ответить только опыт применения в реальных условиях.

Второй неизвестный вопрос – длительность защиты. Хотя Moderna и показала данные по длительному присутствию антител у привитых, пока достоверно неизвестно, как антитела связаны с защитой от инфекции и какие именно это должны быть антитела. Так, например, нейтрализующие антитела, померенные тремя разными методами, дают разную картину динамики (не будем вдаваться в подробности – это просто иллюстрация сложности изучаемых систем). Правда, данные о переболевших ранее другими инфекциями, например, коронавирусом SARS, говорят о том, что иммунитет сохраняется годами, если не десятилетиями, и обеспечивается не антителами в плазме, а долгоживущими клетками иммунной памяти, но то относится к реальной инфекции. Насколько устойчивый иммунитет вызывают имеющиеся у нас вакцины от коронавируса – пока неясно.

Вопрос корреляции антител и защиты от инфекции важен еще и в аспекте снятия ограничений по перемещению между странами. Если удастся доказать, что антитела обеспечивают защиту с высокой вероятностью, справка о наличии антител может стать пропуском независимо от того, какой вакциной привился человек (и болел ли он). С другой стороны, так как защита может быть и при отсутствии антител, такая жесткая система будет дискриминировать тех, кто переболел и защищен, но не имеет антител. Этот вопрос пока не решен, и возможно, ограничения будут сниматься просто на основании динамики пандемии, без привлечения иммунологических данных.

Также пока не опубликованы данные по эффективности вакцин у людей с различными сопутствующими заболеваниями: например, астмой и аутоиммунными болезнями, сердечно-сосудистыми и прочими распространёнными хроническими состояниями. Нет данных и по защите детей, беременных и кормящих. Однако в недалеком будущем, когда вакцины будут зарегистрированы в США и ЕС, мы узнаем гораздо больше благодаря тому, что регуляторы на Западе публикуют очень много информации о зарегистрированных лекарствах, чего не скажешь о российском Минздраве. В США глава FDA в попытках поднять доверие к вакцине обещал опубликовать вообще все сведения, поданные компаниями в рамках экстренной регистрации.

Еще более серьезная проблема – ненамеренное «разослепление» участников исследования и врачей. Речь идет о том, что зачастую участник исследования почти сразу может определить, в какой группе он находится: при инъекции вакциной у многих появляются характерные симптомы – боль в мышцах, температура. Участник может начать принимать противовоспалительные препараты, замаскировав тем самым симптомы коронавирусной инфекции. Разослепление врача может повлиять на его объективность при оценке симптомов. По протоколам Pfizer и Moderna решение о том, брать ли мазок на COVID-19 у пациентов с такими симптомами в течение первых семи дней после инъекции, остается на усмотрение врача. Правда, чтобы не пропустить коронавирусную инфекцию, по протоколу обязательно взятие мазка за день до инъекции и при любых респираторных симптомах.

В остальном протоколы этих двух компаний крайне подробно описывают процедуры отслеживания пациентов на предмет заболевания коронавирусом. Чётко описан алгоритм, по которому определяется, что пациенту нужно сделать мазок, в случае болезни назначается обязательная встреча с врачом-исследователем, подробно описано, какой именно ПЦР-тест делать, как его подтверждать, как оценивать тяжесть заболевания, когда считать пациента выздоровевшим и какие анализы у него потом собрать. Вся эта информация занимает в протоколах несколько страниц.

Наоборот, в протоколе Спутник V (в моем распоряжении имелась версия от 24 августа, то есть до одобрения исследования Минздравом, но маловероятно, чтобы в этом аспекте что-то поменялось) оценке эффективности посвящено ровно пять строчек. Проводится она так: «сравнение данных клинического течения и исходов подтвержденной лабораторными методами инфекции COVID-19 у привитых исследуемым препаратом по сравнению с группой контроля (тяжесть и длительность заболевания, осложненное течение)». И еще есть строчка: «У добровольцев, у которых в периоде наблюдения развились клинические симптомы COVID-19, гриппа и/или ОРВИ, может быть проведен лабораторный анализ случаев заболевания». Такие формулировки, к сожалению, открывают широчайшие возможности для манипулирования статистикой, тем более исследователи по характеру нежелательных явлений сразу понимают, кто получил плацебо, а кто вакцину. При таком небольшом количестве заболевших эффективность очень чувствительна даже к разнице в несколько участников. Так, если перекинуть всего 5 заболевших пациентов из группы плацебо в группу вакцины, эффективность Спутника V упадет сразу до 83%.

Тем не менее, при всех недостатках существующих вакцин, судя по всему, они хотя бы достаточно безопасны, по крайней мере, у здоровых в целом людей. Вероятно, мы бы уже услышали о гибели участников исследования Спутник V, если бы такое произошло, да и серьезные нежелательные явления довольно сложно скрыть при нынешней распространенности соцсетей. Здесь есть скорее другой риск: когда человек привился, он начинает чувствовать себя свободнее в плане перемещения и общения с другими людьми. И если вакцина на самом деле окажется неэффективной, он рискует заразиться сам и заразить других людей. С другой стороны, риск заболеть даже при сохранении всех предосторожностей тоже совсем не нулевой, учитывая размах пандемии: в итоге решение должен принимать каждый сам для себя.

Производство

Наладить масштабное производство лекарственных продуктов, которые раньше никогда в промышленных масштабов не производились, непростая задача. Обычно на это уходит не меньше года, ведь нужно не только закупить оборудование и наладить процесс производства в новых условиях, но и валидировать его. Под валидацией понимается доказательство того, что производственный процесс всегда дает качественный и стабильный продукт. Здесь возможны различные задержки и неудачи, когда приходится что-то переделывать, и на это уходит время.

В этом году темп развертывания производственных мощностей для новых вакцин был беспрецедентным. Так, Pfizer обещает до нового года произвести 50 млн доз (до ноября, правда, речь шла о 100 млн, но вмешались те самые проблемы с масштабированием), а в 2021 году говорится об 1,3 млрд доз.

Moderna обещает произвести 100-125 млн в первом квартале 2021 года и до 1 млрд доз за весь год.

Лидер по прогнозам поставок вакцин в мире – AstraZeneca, она собирается произвести до 3 млрд доз в 2021 году:

Источник

Чтобы обеспечить равный доступ в разных странах к вакцинам от коронавируса, международный вакцинный альянс GAVI запустил инициативу COVAX. В ее рамках планируется поставить 2 млрд доз вакцин (из них 300 млн от той же AstraZeneca), в 189 стран, из них часть субсидируют эту деятельность, а другая часть – 92 нуждающиеся страны - получат ее бесплатно. Цель – обеспечить вакцинами наиболее уязвимые слои населения и медицинских работников и иммунизировать как минимум 20% в каждой стране альянса.

Насчет производственных мощностей Спутника V нет точных сведений. По сообщению министра здравоохранения РФ Михаила Мурашко, масштабирование производства началось в конце сентября, 11 ноября было объявлено о начале массового производства и о выходе на производство 5-6 млн доз в месяц к январю-февралю. Впрочем, прогнозы по количеству вакцины закономерно снижались со временем. В июле говорилось о планах произвести 200 млн доз к концу года, в сентябре – о 10 млн, в октябре планировалось выйти на объемы 1,5 млн доз в месяц к декабрю (одновременно сообщалось, что имеющиеся мощности в пяти странах позволяют выпускать ежегодно до 500 млн доз). Видимо, произошли вполне ожидаемые задержки в темпах масштабирования, потому что еще 20 октября планировалось произвести 300 тыс. доз в октябре, а в ноябре – 800 тыс., но на начало декабря сообщалось только о 100 тыс. привитых.

Поскольку сейчас вакцина выпускается сразу на нескольких площадках, дополнительная трудность – обеспечить одинаковое качество и одинаковые характеристики продуктов, выпускаемых и на государственном предприятии – в институте Гамалеи, – и в частных компаниях. Пожалуй, в России это первый опыт такого рода. Так как в России регулирование разработки, производства и рынка лекарств сильно отстает от стран ЕС и США, существует вполне обоснованное беспокойство, что качество производства не будет контролироваться должным образом. Беспрецедентное политическое давление также не идет на пользу научно обоснованной разработке лекарств. В случае любых задержек велико искушение проигнорировать проблемы, а то и заняться приписками и фальсификацией данных.

Показательно, что, после того как Венгрия объявила о планах закупки Спутника V для вакцинации своих граждан, Еврокомиссия выказала обеспокоенность, что вакцинация недостаточно протестированной вакциной может снизить доверие к прививкам вообще. Вместе с тем, компания Р-Фарм, заявляющая о способности выпускать до 8 млн доз Спутника V в месяц, – одновременно один из основных поставщиков вакцины AstraZeneca в странах СНГ, на Ближнем Востоке и в ряде других стран:

Источник

И если Р-Фарм, Генериум, Биннофарм – известные локальные биофармацевтические производители, то еще у одного производителя Спутника V, «Фармасинтеза», репутация не такая хорошая: он упоминается в связи с некачественными дженериками, претензиями Роспотребнадзора к качеству препаратов и уклонением от уплаты налогов, да и биофармацевтическим производством компания раньше не занималась.

Массовая вакцинация Спутником V уже началась, в первую очередь Спутником V начали прививать врачей, учителей и социальных работников от 18 до 60 лет. По словам специалистов, холодовые цепочки в России работают, и одна фура способна везти до 300 тыс. доз вакцины, поэтому с точки зрения логистики проблем возникнуть не должно.

Насчет вакцины ЭпиВакКорона (разработана ФБУН ГНЦ ВБ «Вектор» Роспотребнадзора) неизвестно почти ничего: публикации о ней уже больше месяца ожидаются «в ближайшее время». Вакцина представляет собой химически синтезированные пептиды (фрагменты белков) коронавируса, соединенные с белком носителем, адсорбированные на адъюванте (усилителе иммунного ответа). Вакцина была зарегистрирована 14 октября еще до начала фазы 3 исследований. С 18 ноября началось исследование фазы 3 на 4000 пациентов. Перевозка и хранение препарата возможны при 2-8°С.

Третья российская вакцина, которая вошла в клинические исследования в России – инактивированная вакцина, разработанная Центром имени Чумакова РАН. Сейчас она проходит вторую фазу клинических исследований. Сроки ее регистрации все время откладываются: в октябре речь шла о начале декабря, в ноябре – о феврале.

Итак, в настоящий момент россиянам доступна (причем бесплатно) только вакцина Спутник V. Теоретически также доступна ЭпиВакКорона, но сроки масштабной вакцинации ею пока не названы. В перспективе двух-трех месяцев, возможно, в России будет зарегистрирована вакцина AstraZeneca (российские центры включены в исследование фазы 3) и развернуто ее производство компанией Р-Фарм. Будет ли она закупаться государством и на каких условиях – не сообщалось. Возможно, она станет доступна по упоминавшейся программе COVAX. Также проводится исследование фазы 3 аденовирусной вакцины китайской компании CanSino совместно с «Петроваксом», и компания уже подала заявку на регистрацию.

Доверие к вакцинации

Математическое моделирование хода вакцинации при разных условиях распространения инфекции и разных параметрах эффективности вакцин показывает, что минимальное покрытие непереболевшего населения вакцинацией для предотвращения пандемии – не менее 60%, даже если вакцина эффективна на 100%. Если же вакцина эффективна на 70% (а такое вполне может быть, потому что в реальной жизни никогда не удается добиться такой же высокой эффективности, как в клинических исследованиях), то необходимо покрытие на уровне 75%.

Между тем, проведенный в октябре опрос показал готовность вакцинироваться в среднем на уровне 73% среди 15 опрошенных стран, на 4% меньше, чем тремя месяцами ранее. Увы, в России, а также Франции, Венгрии и Польше этот показатель меньше среднего – 54-59%.

Даже у тех, кто не относится к антипрививочникам, есть беспокойство по поводу того, стоит ли прививаться вакцинами, протестированными в такой спешке, а особенно – российскими препаратами. Повысить доверие помогла бы как можно большая открытость в отношении данных, на основе которых принимаются решения. Как говорилось выше, США обещают опубликовать вообще все данные, касающиеся экстренных разрешений вакцин. В США и ЕС нормальная практика – публиковать подробные экспертные отчеты по любому зарегистрированному лекарству. Минздрав РФ тоже в соответствии с законом 61-ФЗ «Об обращении лекарственных средств» обязан публиковать у себя на сайте экспертные заключения через 5 дней после регистрации лекарства, однако никогда этого не делает. Не было это сделано и в отношении вакцин против коронавируса.

Также нелишне напомнить, что компании Pfizer, Moderna и AstraZeneca выложили в открытый доступ протоколы исследования фазы 3 своих вакцин: пожалуй, первый раз в истории. Протокол института Гамалеи (а тем более «Вектора») конфиденциален и никуда не выкладывался, что тоже не способствует формированию доверия в экспертном сообществе.

Между тем, после начала массовой вакцинации существует реальная опасность роста антивакцинаторских настроений, и вот почему. Если привить в какой-то момент 2 млн человек, то через два месяца почти 2000 умрут от инфарктов и инсультов, более 600 – от рака, по 200 – от болезней нервной системы и органов дыхания, более 500 – от других болезней. Просто потому, что такова статистика смертности в России безотносительно коронавируса. Сколько людям ни объясняй про то, что «после – не значит вследствие», что статистические законы неумолимы и так далее, всё равно найдутся те, кто вспомнят, что их покойный родственник недавно прививался новой вакциной. Единственный способ справиться с этой проблемой – полная открытость данных, отсутствие попыток исказить статистику, замести неприятности под ковер. Только с признания проблем начинается путь к их решению.