Общество
Число выявленных случаев коронавируса в мире достигло около 6,5 млн, погибших — уже более 385 тысяч, но никаких доказанно эффективных методов лечения, равно как и вакцины, по-прежнему нет. 2 июня ВОЗ обновил список разрабатываемых вакцин, в который, помимо более 130 других, попали 10 проектов из России. Венчурный инвестор в сфере биотехнологии и фармацевтики Антон Гопка объясняет, почему поиск препаратов от коронавируса стал такой сложной задачей, как писатель -фантаст и порномодель смогли повлиять на рекомендации ВОЗ по лечению и когда стоит ожидать появления действующей вакцины.
Спустя пять месяцев после первых сообщений о появлении нового вируса можно делать осторожные выводы, какие надежды на способы лечения оправдываются, а какие оказались ложными.
Результаты стресс-теста систем здравоохранения доказали главный тезис глобального рейтинга медицинской безопасности: ни одна страна в мире в полной мере не готова к эпидемии или пандемии. Обычно под этим подразумевают нехватку коек, персонала или аппаратов ИВЛ. На практике выяснилось, что именно «койки» можно легко развернуть. В январе в Ухане за считанные дни построили модульную больницу на 1000 коек. В Нью-Йорке больницу развернули прямо в Центральном парке. А в Москве гигантский «госпиталь» разместили в торговом центре «Крокус Экспо». Вопрос не в койках, а в том, как они оборудованы, какая диагностика используется, какие препараты и медустройства. То есть если и делать резерв, то не простаивающих коек, а терапевтических и превентивных средств фармацевтики и медицинского оборудования.
Начальным этапом борьбы с распространением эпидемии стали нефармацевтические действия: усиленные меры личной гигиены, обязательное ношение масок, закрытие школ и университетов, запрет на проведение массовых мероприятий и прекращение международного сообщения с очагами эпидемии. В последние недели вышли публикации по эффективности этих мер и экономическим последствиям от ВОЗ, Всемирного банка, а также ретроспективный анализ по Китаю. Масштаб, длительность и потенциальные «побочные» эффекты этих мер по-прежнему спорны, но, в любом случае, их главная цель — выиграть время для системы здравоохранения.
По препаратам же регулярно появляются противоречащие друг другу данные. В дискуссию включились все, включая людей, далеких от медицины и биотехнологий. Это нормально, поскольку вопросы медицины одномоментно коснулись всех. Тем не менее от лидеров мнений ожидалась особенная ответственность и сдержанность в высказываниях. Однако их сообщения в Twitter с преждевременными заявлениями о «доказанной эффективности» тех или иных препаратов приводили к резкому дефициту для тех, кому они действительно были нужны. Такие сообщения в соцсетях и недавние громкие пресс-релизы влияют на общественное мнение, но точно не повышают безопасность и эффективность разрабатываемых лекарств и вакцин.
Как известно, разработка нового препарата занимает примерно 7–10 лет. Вероятность успеха прохождения всех этапов, от лабораторных разработок до рынка, — менее 5%. В связи с такими длительными сроками в условиях пандемии возможно только репозиционировать уже известные препараты, доказав их эффективность против нового коронавируса. Важно понимать, что вероятность успеха перепозиционированного старого препарата против COVID-19 крайне низка. Но лекарства нужны уже сегодня, по этой причине в ход идут все возможности. Поэтому поток новостей по изучению эффективности и безопасности препаратов против COVID-19 напоминает сериал с массой сюжетных линий, действующих лиц и перипетий.
Самый громкий препарат
В середине марта появились первые сообщения об эффективности препарата гидроксихлорохина, одобренного в США более 70 лет назад и используемого против ревматоидного артрита и малярии. Дональд Трамп тогда назвал его «одним из крупнейших прорывов в истории медицины», затем последовала рекомендация от Илона Маска. Препарат мгновенно испарился с аптечных полок. The New York Times обнаружила в трастах президента США наличие небольших долей крупной фармацевтической компании Sanofi, производящей гидроксихлорохин. Но это смехотворное обвинение: препарат вышел из-под патентной защиты, не является важным для Sanofi, и его производят более десятка компаний.
22 мая в медицинском журнале The Lancet вышла научная публикация по результатам анализа клинических данных более 96 тысяч пациентов, 14 тысяч из которых принимали хлорохины. Ученым не удалось обнаружить признаки эффективности препаратов: напротив, выявились худшие клинические исходы в связи с известными побочными эффектами. В связи с этой публикацией на прошлой неделе ВОЗ приостановил клиническое исследование по гидроксихлорохину, так же поступили страны Европейского союза и Великобритания, которая при поддержке Bill & Melinda Gates Foundation запустила исследование по 40 000 медработникам буквально за несколько дней до этого. С прошлой недели Франция, Италия и Бельгия прекратили дальнейшее применение хлорохина против COVID-19, за исключением клинических исследований. Но уже в среду ВОЗ, изучив данные, продолжил клиническое исследование и набор пациентов.
Трамп убежден, что критика хлорохина — это атака на его политическую кампанию. Он по-прежнему настаивает на эффективности лекарства и якобы принимает его в профилактических целях, хотя опубликованное в среду исследование о профилактике заболевания в медицинском журнале NEJM установило, что препарат не предотвращает заболевание, если начать его применять сразу после взаимодействия с инфицированными. Энтони Фаучи, главный инфекционист США, в интервью CNN на прошлой неделе выразился по поводу препарата вполне однозначно: «Научные данные достаточно очевидны — гидроксихлорохин не показывает эффективности против COVID-19, но приводит к рискам для сердечно-сосудистой системы».
Вчера вышел новый неожиданный эпизод сериала про гидроксихлорохин: выяснилось, что та самая публикация уважаемого рецензируемого медицинского журнала The Lancet, которая привела к приостановке клинических исследований в глобальном масштабе, оказалась основана на данных, предоставленных американской компанией Surgisphere, не внушающей доверия.
Медицинская аналитика от порномодели
22 мая в журнале The Lancet вышла статья, авторы которой проанализировали данные о 96 тысячах пациентов, которых лечили гидроксихлорохином, и пришли к выводу, что он существенно увеличивает смертность. По итогам этой публикации ВОЗ приостановила свои текущие клинические исследования гидроксихлорохина.
Однако ученые и журналисты усомнились в данных статьи, журналисты The Guardian с некоторыми клиниками, якобы предоставлявшими данные, и установили, что цифры, например, по Австралии не соответствуют действительности. После переписки с автором статьи, основателем компании Surgisphere Сапаном Десаи журналисты решили узнать, что это вообще за компания. В Surgisphere 11 сотрудников, большая часть из которых начала работать несколько месяцев назад и не имеет опыта в научной сфере. Научный редактор оказался писателем-фантастом, среди других работников обнаружились администратор публичных мероприятий (event hostess), маркетолог и порномодель. Больницы, с которыми связывались журналисты, заявили, что не знают такую компанию никаких сведений ей не передавали. Несколько сотен ученых подписали открытое письмо с требованием провести расследование.
The Lancet публично признал сомнительность приведенных данных, хотя это не отменяет и всех подозрений по поводу хлорохина.
Препараты прямого действия
Другой, пока более успешный препарат, — ремдесивир от компании Gilead. Он разрабатывается уже 10 лет: сначала его использовали против гепатита С (неудачно), потом против Эболы (провалился в прошлом году), теперь же — против новой коронавирусной инфекции.
В эпоху пандемии его быстро одобрили по ускоренной процедуре экстренного разрешения на применение (Emergency Use Authorisation) на основании данных клинического исследования второй фазы. На прошлой неделе был опубликован анализ предварительных данных третьей (последней) фазы клинических исследований. Единственная важная новость — эффективность препарата в целом одинакова при пятидневном и десятидневном курсе применения. То есть системе здравоохранения можно «сэкономить» и сократить объем закупаемого лекарства.
В отличие от неспецифического гидроксихлорохина препарат обладает прямым механизмом действия: он нарушает работу РНК-полимеразы — «копировальной машины» РКН-вирусов. По имеющимся данным, препарат сокращает период выздоровления в среднем с 15 дней до 11. Это существенно для системы здравоохранения в момент перегрузки, но не является излечением для пациентов. В любом случае это, вероятно, лучшее средство, что есть на данный момент.
Есть еще один препарат с аналогичным механизмом действия. 1 июня Минздрав сообщил о регистрации первого российского препарата против нового коронавируса: им стал Авифавир на основании предварительных данных клинических исследований, проведенных в рекордные сроки. Разработка проведена Российским фондом прямых инвестиций (РФПИ) и группой компаний «ХимРар». Этот противовирусный препарат был изобретен в Японии компанией Fujifilm и одобрен в 2014 году для лечения новых штаммов гриппа.
Премьер-министр Синдзо Абэ выражал надежду, что препарат будет одобрен для лечения COVID-19 в мае этого года на основе предварительных данных, но на прошлой неделе правительство отложило утверждение препарата еще минимум на месяц для получения убедительных данных о его эффективности. Кроме того, важно иметь в виду, что препарат обладает рисками тератогенного действия (нарушения эмбрионального развития) и противопоказан беременным.
Препарат Авифавир вошел в обновленные временные клинические рекомендации по лечению новой коронавирусной инфекции, которые были опубликованы 3 июня. Другой российской новинкой в списке возможных к назначению препаратов стало лекарство Артлегиа (олокизумаб), ранее зарегистрированное по показанию «ревматоидный артрит». Права на разработку и коммерциализацию этого препарата были куплены российской компанией Р-Фарм в 2013 году у бельгийской UCB.
Сейчас препарат проходит третью фазу международных клинических исследований по основному показанию и рассматривается по показанию COVID-19 в США. Механизм действия препарата — ингибирование интерлейкина-6, который вызывает цитокиновый шторм, избыточную реакцию иммунной системы. Препараты с таким механизмом действия уже активно используются при терапии COVID-19 во всем мире, в том числе наиболее известный — Actemra (тоцилизумаб) от компании Roche/Genentech.
Помимо этих препаратов, есть сотни других репозиционированных и оригинальных — практически каждая уважающая себя биотехкомпания смогла обнаружить применимость своей разработки к COVID-19 в связи с многогранностью заболевания. Но окончательным решением проблемы COVID-19 станет вакцина.
Вакцины
2 июня ВОЗ обновил свой реестр разрабатываемых в мире вакцин. В списке оказалось 133 разработки, из которых по десяти уже ведутся клинические исследования. Что особенно впечатляет — в списке уже десять проектов из России: к двум кандидатам от BIOCAD (в том числе совместно с Санкт-Петербургским Институтом экспериментальной медицины) и Санкт-Петербургского НИИ вакцин и сывороток — добавились шесть от сибирского «Вектора» и одна разработка от МГУ. С учетом заявленных Татьяной Голиковой 47 разработок вакцин в России, вероятно, список ВОЗ еще будет пополняться. Также, по словам вице-премьера, на разработку вакцины от COVID-19 и тест-систем для диагностики заболевания выделено 3,1 млрд рублей (порядка $40 млн).
Процесс разработки вакцины, как правило, еще дольше, чем у препаратов, поскольку она будет применяться широко и к десяткам миллионов здоровых людей, поэтому требования к ним еще строже. Выборка исследуемых количественно должна соответствовать массовому использованию вакцины. В рамках клинических исследований проверяют иммунный ответ на те или иные воздействия. Этот иммунный ответ вырабатывается не моментально и важно отследить, как долго он сохраняется, и есть ли какие-либо, потенциально отсроченные, побочные эффекты. Всё это — биологические процессы, которые невозможно кратно ускорить. Все равно что просить беременных женщин родить не за 9 месяцев, а за месяц.
Вакцины можно разделить условно на три группы: разработанные на основе самого вируса (ослабленного или инактивированного), его белков (антигенов или виросом) и генетического кода (векторные и ДНК/РНК-вакцины). Самые первые вакцины основывались на ослабленном вирусе — то есть таком штамме вируса, который приспособлен к животным, а не к человеку, но может вызывать у привитого полноценный иммунный ответ. Поскольку в данном случае вирус «живой», требуются обширные клинические исследования, подтверждающие его безопасность. Инактивированные вирусы — это обработанные вирусы, которые не способны в принципе заражать клетки, поэтому они безопаснее ослабленных, но могут вызывать слишком слабый иммунный ответ.
Белковые вакцины основаны на искусственно полученных отдельных вирусных белках-антигенах. Они безопасны, но дороги в производстве и не всегда дают стойкий иммунитет, потому что отдельный белок может отличаться по форме от белка, встроенного в оболочку вируса. Также разрабатываются вакцины на основе «пустых» вирусных частиц из поверхностных белков, но без вирусной ДНК или РНК внутри.
Самый «продвинутый» тип вакцин — это вакцины, основанные на фрагментах генома вируса, кодирующих вирусные белки-антигены. Такие вакцины доставляют в клетку генетический код вируса и превращают клетки человека в фабрики по производству антигенов, которые вызывают иммунный ответ. Однако эти вакцины еще ни разу не были одобрены для применения в людях. Главное их преимущество — это возможность стремительной разработки новых вакцин, поскольку в данном случае можно просто поменять код в соответствии с новым вирусом или новой мутацией.
Но в условиях пандемии запущена гонка на разработку вакцины в немыслимые ранее сроки — к осени, исследования ведутся параллельно, безопасность отслеживается в течение нескольких месяцев, а не лет. В США запущен проект «Warp Speed» («Сверхзвуковая скорость»), который, согласно информации от 3 июня, поддержит, предположительно, 5–7 наиболее перспективных и продвинутых разработок, включая крупные фармкомпании Johnson & Johnson, Merck, Pfizer и AstraZeneca в коллаборации с Оксфордским университетом, а также американскую биотехкомпанию Moderna. Управление перспективных биомедицинских исследований и разработок Минздрава США (BARDA) уже выделило $500 млн для J&J и $1,2 млрд для разработки AstraZeneca с Оксфордским университетом. Вероятно, будут выделены еще средства.
Наиболее интересная разработка у компании Moderna, поскольку это инновационная платформа для разработки вакцин на основе генетического кода вируса — его РНК. Moderna стала первым в мире разработчиком, подготовившим новый кандидат вакцины — в течение 40 дней после публикации генома вируса. Также компания первой начала клинические исследования на людях. Moderna пока не раскрывает предварительные данные и только делится успехами в формате громких пресс-релизов.
Раскрыта лишь информация о первых восьми добровольцах, но судить об эффективности или безопасности пока рано. У участников клинического исследования предположительно выработались антитела в том объеме, в котором их обнаруживали у людей, переболевших COVID-19. Но этого недостаточно, чтобы судить о клинической ценности вакцины: защищает ли данный титр антител от заражения, по-прежнему неизвестно. Согласно протоколу, состояние участников исследования нужно отслеживать еще в течение года. При этом главный медицинский директор Moderna заявил в пресс-релизе, что ожидает окончательные данные по эффективности в начале января 2021, «если все пойдет хорошо».
Окончательные данные по эффективности Moderna ожидаются в январе 2021 года
Эти заявления привели акции компании к пику (рост — более 300% с начала года). Несколько руководителей начали продавать свои акции на десятки миллионов долларов. Сложно предположить, что финансовый директор компании, бывший банкир Goldman Sachs, и главный медицинский директор Moderna могли бы нарушить какие-либо необходимые процедуры для таких действий, но они продали свои активы на общую сумму около $30 млн, и это привлекло внимание регулятора рынка ценных бумаг США в связи с потенциальным «манипулированием рынка» и громкими заявлениями по очень предварительным данным.
Еще одну вакцину на основе платформы, аналогичной Moderna, разрабатывает ранее упомянутая российская компания BIOCAD. Работа находится на стадии доклинических исследований. В целом сложившаяся ситуация дает России возможность продемонстрировать умения в разработке фармпрепаратов и вакцин. Российские фармкомпании с глобальными амбициями стремятся максимально соответствовать международным стандартам биоэтики и проведения клинических исследований, что становится в нынешних условиях одним из главных конкурентных преимуществ разработок с неосновных фармрынков.