Общество
Одной из претензий к создателям широко разрекламированной государством российской вакцины от коронавируса до последнего времени была не только поспешность ее регистрации, но и закрытость данных исследований. Казалось, этот вопрос был снят публикацией в журнале The Lancet отчета центра Гамалеи с благожелательным редакционным отзывом. Однако вчера итальянские ученые опубликовали открытое письмо, в котором указывают, что в статье просматриваются признаки фальсификации: графики похожи на «фотошоп», статистика кажется невероятной, а пациенты слабо охарактеризованы. Руководитель научной экспертизы Inbio Ventures Илья Ясный по просьбе The Insider проясняет суть возникшей дискуссии и рассказывает, что проблема российской вакцины шире, чем недочеты статьи The Lancet, — это крайняя закрытость Минздрава и отсталое законодательство в сфере производства лекарств.
В предыдущей публикации The Insider рассматривалась эпидемиологическая и политическая ситуация, которая привела к беспрецедентному ускорению разработок вакцин во всем мире. Россия не осталась в стороне: 11 августа 2020 года временную регистрацию получила вакцина, созданная в Исследовательском центре им. Гамалеи. Это произошло довольно неожиданно для специалистов, учитывая, что на тот момент о вакцине не было известно почти ничего.
Наконец, 4 сентября 2020 года в престижном медицинском журнале The Lancet были опубликованы долгожданные результаты клинических исследований вакцин Гам-Ковид-Вак и Гам-Ковид-Вак-Лио. Публикация сопровождалась благосклонным комментарием редакторов, которые, конечно, упомянули, что исследование проведено на очень небольшом количестве пациентов, но перечислили и несколько положительных моментов. Однако уже 8 сентября появилось открытое письмо итальянских ученых, в котором ставится вопрос о том, нет ли на графиках из статьи признаков фальсификации. Графики похожи на «фотошоп», статистика кажется невероятной, а пациенты слабо охарактеризованы.
Попробуем разобраться в плюсах и минусах опубликованного исследования, сравнить его с публикациями о других вакцинах и рассказать о потенциальных проблемах.
Опишем сначала само исследование. Точнее, два исследования: одно для вакцины Гам-Ковид-Вак (жидкая форма вакцины, которая должна храниться при температуре -18º С), другое — для Гам-Ковид-Вак-Лио (лиофилизованная, то есть высушенная до состояния порошка). Исследования очень похожи: в обоих приняло участие по 38 человек. 9 из них получили аденовирусный вектор Ad5 с геном белка S коронавируса (rAd5-S), еще 9 — аденовирусный вектор Ad26 c геном белка S (rAd26-S), а еще 20 — сначала rAd26-S, а через три недели — rAd5-S. Таким образом, полную дозу вакцины, состоящую из двух векторов, получили в рамках клинических исследований 40 человек.
Заметим, что хотя в публикации и в СМИ фазы именуются «первой» и «второй», на самом деле все это — исследование фазы 1 как по международным, так и по российским нормам. В исследовании второй фазы должна быть группа сравнения с плацебо, рандомизация (случайное распределение по группам), ослепление (сокрытие от участников принадлежности к той или иной группе) и количество участников не менее 100 человек.
Несмотря на то, что в исследование набирали лиц от 18 до 60 лет, по факту средний возраст тех, кто получил полную дозы вакцины — 26,5 лет. Срок наблюдения за пациентами составил 42 дня с момента первой инъекции.
Обе формы вакцины вызвали образование нейтрализующих антител и Т-клеточный ответ у всех пациентов, что свидетельствует о ее иммуногенности. Уровень нейтрализующих антител мерили, по словам редакторов The Lancet, наиболее корректным методом, который исключает завышение результатов. Также этот уровень (титр антител) сравнивали с титром нейтрализующих антител у выздоровевших пациентов. У вакцинированных он оказался примерно таким же.
Серьезных нежелательных явлений не наблюдалось, основными нежелательными эффектами были боль в месте введения, повышение температуры, головная боль, боль в мышцах и суставах — обычный спектр для вакцин.
Эффективность вакцин такого типа могут снижать антитела к аденовирусным векторам, несущим ген коронавирусного белка. Это, например, наблюдалось в исследовании вакцины CanSino, где использовался вектор Ad5. В исследовании института Гамалеи не было отмечено влияния нейтрализующих антител против Ad5 или Ad26 на иммуногенность вакцины. Впрочем, по мнению некоторых специалистов, эти данные пока не слишком убедительны.
Помимо высокой иммуногенности, редакторы The Lancet отметили в качестве положительной стороны исследование сразу двух формуляций: жидкой замороженной и лиофилизованной. Первая гораздо дешевле в производстве, но требует цепи холодового хранения на всем пути от производства до пациента, что не так просто обеспечить вдали от крупных медицинских центров. Вторая дороже, но хранится при комнатной температуре. Вместе с тем надо учитывать, что это разные лекарственные продукты, поэтому, например, объединять данные по безопасности для них некорректно.
Открытое письмо, о котором говорилось выше, касается двух аспектов: графиков, на которых демонстрируется иммуногенность вакцины, и титра нейтрализующих антител в плазме выздоровевших пациентов. На графиках были найдены подозрительные совпадения наборов данных между разными группами. По словам авторов письма, «крайне невероятно наблюдать такие совпадения между различными наборами данных», «выглядит, будто графики были отфотошоплены: они слишком похожи и это слишком невероятно со статистической точкой зрения».
Графики будто отфотошоплены: они слишком похожи и это невероятно со статистической точкой зрения
Другие ученые возражают и утверждают, что точек слишком мало и такие случайные совпадения все-таки могут присутствовать, а также, что рецензенты The Lancet не могли пропустить фальсификацию. Это плохой аргумент, потому что в мае из этого журнала уже была отозвана статья по коронавирусу с недостоверными данными о небезопасности гидроксихлорохина. Кроме того, если дублирование графиков и есть, оно не затрагивает те группы пациентов, которые получили полную дозу вакцины, то есть основные выводы по иммуногенности все равно остаются в силе. Тем не менее, если такое дублирование удастся доказать, это сильно подорвет доверие к авторам исследования и, возможно, приведет к отзыву статьи из журнала. К сожалению, это довольно распространенная ситуация в мире научных публикаций.
По поводу плазмы выздоровевших пациентов авторы письма замечают, что в статье плохо охарактеризованы те, у кого брали плазму. Письмо заканчивается призывом к коллективу института Гамалеи, работавшему над вакциной, опубликовать первичные данные, на основе которых готовилась статья. По идее, это должно разрешить большинство вопросов.
Meduza связалась с Денисом Логуновым, заместителем директора института им. Гамалеи: он ответил, что ошибок в публикации нет, а пояснения готов дать только редакции The Lancet. Редакция The Lancet, в свою очередь, сообщила, что связалась с авторами и призывает их к научной дискуссии. Будем с нетерпением ждать продолжения.
Но есть у обсуждаемого исследования и другие проблемы. В первую очередь, это очень маленький и ограниченный размер выборки. Так, у схожей вакцины китайской компании CanSino, которая использует только вектор Ad5, исследование включало 508 пациентов, из которых 382 получили вакцину, и было рандомизированным, с двойным «ослеплением» (участников и врачей). Исследование фазы 1/2 еще одной аденовирусной вакцины компании AstraZeneca и Оксфордского университета включало 1077 пациентов, из которых вакцину получили 543 (но сейчас оно остановлено из-за серьёзных побочных явлений)
Понятно, что данные по безопасности и иммуногенности, полученные на выборке в 40 молодых здоровых человек, некорректно распространять на широкую популяцию людей, особенно более старшего возраста. Между тем, вакцина уже поступила в гражданский оборот, а это значит, что вне рамок клинических исследований ее могут получить любые люди от 18 до 60 лет без противопоказаний. Положим, безопасность вектора вызывает не очень много сомнений (хотя массовые вакцинации миллионов людей вакцинами такого типа не проводились, а зарегистрированных вакцин на основе аденовирусных векторов раз-два и обчелся). Но вектор несет ген белка коронавируса, и как этот компонент скажется на его безопасности — неизвестно. Даже одно серьезное нежелательное явление на 10 000 — это слишком много, учитывая, что прививать нужно миллионы людей. А для детекции этого явления нужно в клинических исследованиях изучить порядка 60 000 человек.
Данные 40 молодых здоровых человек некорректно распространять на широкую популяцию людей. Но вакцина уже поступила в гражданский оборот
Иммуногенность тоже вызывает вопросы. Во-первых, неизвестна последовательность гена белка S (у CanSino и AstraZeneca она указана). Во-вторых, нейтрализующие антитела в группе сравнения измерялись у пациентов, перенесших COVID-19 в легкой и средней форме. У тяжелых пациентов антител в среднем больше, и если бы включили их, то у вакцинированных титр, вероятно, оказался бы меньше. Также неясно, проводилось ли изучение титра выздоровевших в том же эксперименте, что и для вакцинированных. Если нет, то сравнивать их не совсем корректно.
Специалисты указывают и на устаревшие и грубые методы оценки Т-клеточного ответа на вакцинацию, не позволяющие сделать полноценный вывод об эффективности защиты.
Наличие нейтрализующих антител и Т-клеточного ответа не гарантирует защиты вакцинированных от заражения коронавирусом. Пока неизвестно, каков должен быть защитный титр антител (это указано и в минздравовской инструкции по медицинскому применению вакцин), как долго он сохраняется, формируется ли долговременная иммунологическая память. На все вопросы может дать ответ только начавшееся масштабное исследование фазы 3.
Прививать же людей за рамками клинического исследования — значит подвергать их риску заражения, потому что привитые будут наверняка менее склонны соблюдать эпидемиологические меры предосторожности. Кроме того, при вакцинации не в рамках клинического исследования теряется ценная информация, так как вакцинированные не будут сдавать анализы так часто и находиться под таким внимательным медицинским наблюдением.
Еще одна проблема российских разработок лекарств и, в частности, вакцин — отсталость регулирования в этой сфере и крайняя закрытость Минздрава. Так, Минздрав не публикует экспертные отчеты о зарегистрированных лекарствах в нарушение статьи 37 закона 61-ФЗ «Об обращении лекарственных средств». Не опубликованы они и для обсуждаемых вакцин. В то же время FDA (регулятор в США) и ЕМА (европейский регулятор) по факту каждого одобрения публикуют очень подробные отчеты, и любой может ознакомиться с основаниями, на которых оно произошло. В случае коронавируса открытость вообще беспрецедентная: так, для вакцин CanSino и AstraZeneca опубликованы даже протоколы исследований, что вообще делается довольно редко, а для российских реалий — дело невиданное.
В связи с отсталостью регулирования биофармацевтической отрасли вызывает опасение и аспект контроля производства. Необходимые для массовой вакцинации объемы вакцин такого типа никто еще не производил, и масштабирование — отдельная научная задача. Если она будет решена поспешно, с недостаточной осмотрительностью, в массовый оборот могут попасть некачественные серии препарата, что вызовет вал нежелательных явлений и последующий отказ от вакцинации.
Интересно, что сегодня же главы девяти ведущих компаний-разработчиков вакцин из Европы и США подписали общее обязательство разрабатывать вакцину от COVID-19 в соответствии с высокими этическими стандартами и здравыми научными принципами и не подавать на регистрацию до окончания фазы 3. Это, очевидно, было сделано в ответ на заявление главы FDA Стивена Хана, что авторизацию на экстренное использование можно выдать и до окончания третьей фазы.
В целом пока ни одна вакцина из десятков, находящихся в клинических исследованиях, не показала эффективности в плане предотвращения заражения коронавирусом — прошло пока недостаточно времени. С учетом времени, необходимого для масштабирования, вряд ли качественная вакцина будет доступна раньше первого-второго квартала 2021 года. До этого момента необходимо соблюдать все меры предосторожности (ношение маски в закрытых людных помещениях, частое мытье рук, дистанцирование).